Cell子刊：生酮饮食促进健康衰老改善记忆力

　　生酮饮食（ketogenic-diet，KD）是一种脂肪高比例、碳水化合物低比例，蛋白质和其他营养素合适的配方饮食。当人们进行生酮饮食时，身体会代谢产生更多的β-羟基丁酸（BHB）、丙酮和乙酰乙酸（AcAc）酮体，以用作能量来源。

　　现在，生酮饮食已成为一种“网红”饮食模式，许多人通过这种饮食模式来帮助减肥和降糖。还有研究显示，生酮饮食能够通过减少肿瘤生长所需的葡萄糖帮助对抗癌症，还有助于治疗帕金森病、阿尔茨海默病、多发性硬化症、睡眠障碍、自闭症、癫痫等脑部疾病。

　　但是，生酮饮食不仅有许多狂热的支持者，也有不少反对者，例如，2024年5月，德克萨斯大学圣安东尼奥癌症中心梅斯癌症中心的研究人员在 Science 子刊 Science Advances 上发表的论文显示，长期持续的生酮饮食可能会导致正常器官和组织中的细胞衰老，尤其是对心脏和肾脏【1】。

　　该研究显示，在老年小鼠中，生酮饮食通过PKA信号通路改变突触皮质蛋白质组来改善记忆力，这一发现有助于解释生酮饮食对大脑健康和衰老的益处。更重要的是，这项研究为在分子水平上靶向记忆效应提供了新方向，有望在不需要生酮饮食的情况下促进健康衰老和记忆保护。

　　论文通讯作者 Christian González-Billault 教授表示，这项研究表明了生酮饮食对大脑功能有广泛益处，还提供了一种作用机制，为在衰老过程中维持和改善大脑功能提供了策略。

　　早在100多年前，研究人员就曾观察到，吃得少的小鼠活得更长。而现在我们知道，能够控制寿命的并不是要吃得少，实际上是与细胞内的信号有关，这些信号打开或关闭特定的通路，以响应可利用的营养物质，其中许多途径与衰老有关，例如控制蛋白质周转和代谢。其中一些信号是酮体，包括乙酰乙酸（AcAc）、β-羟基丁酸（BHB）和丙酮，这些分子通常在肝脏中产生。当葡萄糖供应不足时，无论是由于热量限制饮食、剧烈运动还是低碳水化合物摄入（例如生酮饮食），这些酮体分子都会增加。

　　在7年前，该论文的合作者 John C. Newman 在 Cell Metabolism 期刊发表论文【3】，首次证明了这样一个概念——如果生酮饮食使小鼠在成年期的大部分时间内接触到更高水平的酮体，这将促进它们的健康寿命和记忆力。

　　而这项发表于 Cell Reports Medicine 的研究，是迄今为止对生酮饮食和小鼠大脑衰老的最详细研究，该研究表明，从老年小鼠开始进行生酮饮食，仍然改善衰老大脑的健康，并且这种改善作用开始相对较快，仅生酮饮食一周后就可检测到。

　　这项新研究旨在回答生酮饮食的哪一部分发挥了上述效果，以及它如何在分子水平上影响大脑以改善记忆。

　　该研究中的生酮饮食的小鼠摄入的热量中90%来自脂肪，10%来自蛋白质，而对照组小鼠摄入的蛋白质含量相同，但脂肪含量只有13%。两岁以上的“高龄”小鼠接受一周的生酮饮食，与一周的对照饮食循环，以防止它们暴饮暴食和肥胖。然后，通过对小鼠的神经生理学和行为学实验，测试了与老年小鼠的记忆生成、存储和检索功能有关的机制。

　　研究结果显示，生酮饮食似乎有利于负责记忆的突触的工作，接下来，研究团队深入分析了主要负责短时记忆的存储转换和定向等功能的海马体中这些突触的蛋白质组成。

　　研究团队发现，生酮饮食引起了突触蛋白质的巨大变化，更令人惊讶的是，这种变化是在相对短暂的接触生酮饮食后就已经开始（生酮饮食一周后进行测试），而随着时间的推移只会变得更加明显（生酮饮食六周和一年后再次进行测试）。

　　进一步研究表明，在突触中，一个特定的信号通路——PKA信号通路（该通路对突触的活动至关重要）被生酮饮食激活，生酮饮食中产生的主要酮体——β-羟基丁酸（BHB）会激活这一通路，这提示我们，酮体（特别是BHB）不仅作为一种能源，可能还会作为一种信号分子发挥着至关重要的作用。

　　研究团队认为，BHB应该不是唯一发挥这种作用的分子，但这是第一个真正将酮体的深层分子机制与改善大脑衰老联系起来的研究。接下来研究团队将进一步揭示是否可以通过单独使用BHB来实现相同的记忆保护，或者可能通过直接操纵PKA信号通路来实现更有针对性的记忆保护。如果我们能够通过在正确的细胞中操纵信号通路来重建对突触功能和记忆的一些宏观影响，就能实现在无需生酮饮食的情况下，促进健康衰老和记忆力保护。